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在一心求治的同时，杨坚也将统一天下提上了议事日程，向高熲访求将帅，高熲向他推荐了贺若弼和韩擒虎。
公元581年三月，杨坚以上开府仪同三司贺若弼为吴州总管，镇守广陵，以和州刺史韩擒虎为庐州总管，镇守庐江，让他们暗中南征大计。
(资料图片仅供参考)
和贺若弼一样，韩擒虎也出身将门，父亲韩雄以勇猛有气节而闻名，在北周时官拜大将军、洛阳、虞州等八州刺史。韩擒虎年少时以有胆识和谋略而著称，体貌魁梧，又喜欢读书，经书、史书、百家之言都略知大旨。
宇文泰第一次见到韩擒虎就觉得他不同凡响，让他与儿子们一起游玩。后来，韩擒虎因功累迁至仪同三司，世袭新义郡公，多次参与重大军事行动。
在此之前，陈顼派散骑常侍韦鼎和兼通直散骑常侍王瑳（音同搓）出使北周。四月二十二，当韦鼎等人抵达长安时，北周已被隋朝取代，杨坚将他们送到宇文阐受封的介国，透露出明显的不悦之意。
九月二十四，作为对杨坚的回应，南陈将军周罗睺（音同侯）率军攻打隋朝的故墅城，并夺取该地，萧摩诃也率军攻打隋朝江北地区。
九月二十六，杨坚立即做出反应，以上柱国长孙览、元景山同为行军元帅，发兵攻打南陈，又让高熲负责节制协调诸军。
但在十一月二十三，杨坚又派兼散骑侍郎郑㧑（音同为）出使南陈，释放友好之意。杨坚之所以这么做，并不是真的要与南陈和好，而是缓兵之计，因为北方的突厥忽然在此时大举入侵，杨坚暂时还腾不出手来。
对于南陈来说，这本是一个发起反攻的好时机，但他们的内部矛盾比隋朝面临的外部威胁更大，双方都无暇继续用兵。
南陈江州刺史、始兴王陈叔陵是太子陈叔宝的二弟，生性阴险狡诈。新安王陈伯固因为擅长诙谐戏谑，受到陈顼和陈叔宝的宠爱，陈叔陵非常忌恨他，暗地里搜求陈伯固的过失，想将他绳之以法。
后来，陈叔陵进京担任扬州刺史，政务关涉到中书、尚书两省，顺从者就劝说陈顼提拔他，违逆者必定设法诬以大罪，以至重者被处死，身首异处。
陈伯固害怕遭到陈叔陵的陷害，对他阿谀奉承，投其所好。陈叔陵嗜好发掘古墓，陈伯固喜欢射雉，两人经常结伴到郊外游玩，亲昵异常，沆瀣一气，进而密谋作乱。陈伯固时任侍中，每当听到宫廷秘密，一定告诉陈叔陵。
公元582年正月初五，陈顼患病，陈叔宝与陈叔陵以及长沙王陈叔坚一同入宫侍疾。陈叔陵心怀不轨，对掌管药品的官吏道：“切药草的刀太钝了，应该磨一磨。”正月初十，陈顼驾崩。
仓促之际，陈叔陵命左右随从到宫外取剑，随从没听明白他的用意，取来他朝服上作为装饰用的木剑进呈，陈叔陵大怒。陈叔坚在一旁看到陈叔陵的所作所为，怀疑将有变故，派人暗中监视他的举动。
正月十一，陈顼遗体入殓，陈叔宝俯伏痛哭，陈叔陵乘机抽出切药刀向他砍去，砍中他的颈项，陈叔宝昏倒在地，陈叔宝的生母柳皇后赶来救护，也被陈叔陵砍了数下。陈叔宝的乳母吴氏从后面扯住陈叔陵的胳膊，陈叔宝得以爬起，陈叔陵又抓住陈叔宝的衣服，陈叔宝奋力挣脱，得免于难。
关键时刻，陈叔坚扑上去用手扼住陈叔陵的脖子，夺去他手中的刀，然后把他拖到一根柱子旁，就用他自己的衣袖捆在柱子上。此时，吴氏已经扶陈叔宝出殿躲避，陈叔坚出去寻找陈叔宝，向他请示如何处置陈叔陵。
不料，陈叔陵健壮有力，奋力挣脱衣袖，冲出云龙门，乘车驰还东府城，召集左右阻断青溪道，下令赦免东府囚徒以充战士，又派人前往新林追还他所指挥的军队，并亲自穿上甲胄，戴上白布帽，登上城西门招募百姓。
陈叔陵又想征召宗室诸王和将帅，但无人响应，只有陈伯固单枪匹马来投，协助他指挥军队。当时，陈叔陵的军队约有一千人，打算占据府城自守。
由于要防备隋朝的入侵，南陈军队都被部署在沿江一带，宫内兵力空虚。陈叔坚启奏柳皇后，派太子舍人司马申以太子的名义征召右卫将军萧摩诃入宫接受敕令，统率步骑数百人进军东府城，部署在城西门。
陈叔陵惶恐不安，派记室参军韦谅把自己的鼓吹仪仗送给萧摩诃，并对他道：“如果你能帮助我举事成功，我一定任命你为辅政大臣。”
萧摩诃欺骗韦谅道：“必须让始兴王的心腹大将亲自来说，我才能听命。”于是，陈叔陵又派亲信戴温、谭骐来到萧摩诃军营，却被萧摩诃抓起来送往台省，斩首后于东府城示众。
陈叔陵自知大势已去，回到府内，将妃子张氏和宠妾七人沉入井中溺死，然后率领步骑数百人从小航渡过秦淮河，想要逃往新林，再乘船投奔隋朝。
走到白杨路时，陈叔陵一行遭到官军截击，陈伯固见势不妙，躲进街巷想独自逃命，陈叔陵驱马拔刀追赶，陈伯固只好又和他一起返回。
然而，陈叔陵的部下已经开始丢盔弃甲，纷纷溃逃。萧摩诃的马容陈智深迎面将陈叔陵刺落马下，陈仲华就势割下首级，陈伯固则被乱兵杀死。
事后，陈叔宝将陈叔陵的儿子全部赐死，陈伯固的儿子免死降为庶人，同党韦谅和前衡阳内史彭暠、谘议参军兼记室郑信、典签俞公喜也一起处死。
正月十三，重伤中的陈叔宝即皇帝位，大赦天下。
正月十九，陈叔宝以陈叔坚为骠骑将军、开府仪同三司、扬州刺史，萧摩诃为车骑将军、南徐州刺史，封绥远公，并将陈叔陵的万贯家产全部赏赐给他，司马申也因功升为中书通事舍人。
正月二十一，陈叔宝尊柳皇后为皇太后。当时，陈叔宝伤势很重，在承香殿休养，不能临朝听政。柳太后就住在柏梁殿，百官禀奏的国事政务都由她裁决处理，直到陈叔宝伤势痊愈才归政于他。
与此同时，隋朝行军元帅元景山出兵汉口，派上开府仪同三司邓孝儒率兵四千攻打甑（音同赠）山。南陈将军陆纶率领水军前往救援，却被邓孝儒击败，涢（音同云）口、甑山、沌（音同赚）阳守将全都吓得弃城而逃。
正月二十四，陈叔宝派使者出使隋朝，请求修好，并将去年夺取的胡墅城归还。高熲上书称礼不伐丧，建议停止对南陈用兵。
二月十五，杨坚诏令高熲等人班师。当然，所谓的礼不伐丧只是个借口，真正的原因还是要先对付突厥。
陈叔宝由于受伤，不能处理政事，朝廷的大小政事都由陈叔坚裁决处理，陈叔坚因此权倾朝廷，也愈发骄横，渐渐遭到陈叔宝的猜忌。
都官尚书孔范与中书舍人施文庆都厌恶陈叔坚，并受到陈叔宝的宠信，他们便无孔不入的寻找陈叔坚的过失，然后向陈叔宝进言。
最终，陈叔坚被陈叔宝外放为江州刺史，不久又被免官。
陈叔坚出局后，司马申开始取而代之，他掌管机密，恣意作威作福，经常在陈叔宝面前诬谄诽谤别人。司马申善于观察陈叔宝的脸色行事，百官中如有不顺从自己的必定进谗言加以诬陷，如有依附自己的就会相机加以荐用。
因此，南陈朝廷内外随风而倒，莫不奉承巴结司马申。
陈叔宝打算任用侍中、吏部尚书毛喜为尚书仆射，司马申不喜欢毛喜的刚强正直，对陈叔宝道：“毛喜是我妻子的哥哥，在先帝时曾说过陛下酗酒成性的坏话，并请求赶走东宫僚属，陛下难道忘了吗？”陈叔宝于是作罢。
陈叔宝伤势痊愈后，在后殿置办酒席以示庆贺，让吏部尚书江总以下公卿大臣奏乐赋诗。借着酒劲，陈叔宝亲自点名，让毛喜赋诗。
当时，陈顼刚刚下葬，毛喜见陈叔宝在服丧期间竟如此寻欢作乐，心中很不高兴，本想起身劝谏，但陈叔宝已醉得不省人事。于是，毛喜就在台阶上假装心病发作，倒在阶下，然后被抬出宫中。
酒醒后，陈叔宝对江总道：“朕悔不该召毛喜赴宴，他其实没有病，只是想阻止朕设宴欢乐，反对朕的作为罢了。”又和司马申商议道：“毛喜负气使性，让朕难堪，朕想听任他的仇家为其兄长报仇，可以吗？”
司马申回答道：“毛喜终究不会为陛下所用，愿按照陛下所说的去做。”中书通事舍人傅縡（音同再）争辩道：“不可。如果允许仇家向毛喜报仇，将置先帝于何地？”陈叔宝悻悻道：“那就把他安置在一个小郡中，不许他再在朝廷参预政事。”于是以毛喜为永嘉内史。
见微知著，当陈叔宝任由司马申这样的小人把持朝政，南陈的政事可想而知。而当南陈走向衰落时，隋朝的机会也就来了。